La Casa de Colón es un museo de historia, que se apoya en una Colección de gran heterogeneidad, donde se agrupan objetos de diversas culturas así como de diferentes cronologías, soportes, estéticas e incluso funciones.
La diversidad de los materiales custodiados va desde la arqueología precolombina a la pintura flamenca europea, pasando por piezas pictóricas del barroco americano o la pintura en Canarias de finales del siglo XIX e inicios del XX. Así mismo, la colección la integran también instrumentos náuticos y cartografía histórica, estampas, esculturas, fotografías, dibujos, numismática y mobiliario entre otros bienes culturales.
La colección permanente exhibida en las 13 salas de la Casa de Colón, da cobertura al discurso museográfico que se articula en torno a 6 áreas temáticas. En ellas se propone al visitante un acercamiento a los viajes de Colón, a la cartografía e instrumentos de navegación, la América precolombina, las relaciones Canarias-América, la geografía urbana de Las Palmas de Gran Canaria entre los siglos XV al XIX y la pintura de los siglos XV al XX.
La preservación de las colecciones, así como su estudio y difusión, son objetivos de la Casa de Colón y, por ello, la conservación preventiva es una de sus responsabilidades fundamentales con respecto al legado que custodia. La conservación y la restauración son partes integrales de la actividad del museo. Es necesario controlar los parámetros ambientales y obtener un entorno estable para las obras, así como supervisar las condiciones de los sistemas expositivos, la manipulación y el almacenamiento de las obras de arte.