La historia de la ciudad de Las Palmas de Gran Canaria se inicia el 24 de junio de 1478 cuando Juan Rejón funda el Real de Las Palmas. Este pequeño campamento militar, que dará origen al barrio de Vegueta, se encontraba emplazado a orillas del barranco Guiniguada.

El núcleo fundacional lo integraban una serie de casas rodeadas por una precaria muralla. Sobre uno de estos inmuebles, la Casa de los Gobernadores se encuentra hoy la Casa de Colón.

En 1492 Cristóbal Colón emprende una expedición en busca de una nueva ruta hacia las Indias Orientales que, financiada por la Corona de Castilla, se dirige al oeste cruzando el Atlántico. Durante este viaje el marino genovés recala en las costas de Gran Canaria para reparar el timón de una de sus naves.

A finales de los años 40, el Cabildo de Gran Canaria comienza a poner las bases de una política cultural cuyos cimientos están en la creación de la Casa de Colón. Con el pretexto de estos acontecimientos el Cabildo afronta la creación del museo, cuya localización se estima ha de ser el solar y antiguo edificio de la Casa de los Gobernadores. Las obras de restauración fueron encargadas al arquitecto Secundino Zuazo Ugalde que contó con los asesoramientos del historiador Antonio Rumeu, Néstor Álamo y el artista Santiago Santana.

El presidente del Cabildo en ese momento, Matías Vega Guerra, el primer director de la Casa de Colón, Néstor Álamo, y el catedrático Antonio Rumeu de Armas no plantean desde el principio la creación de la entidad como una institución vacía de contenido sino como un instrumento eficaz y válido para que la isla, "sin universidad", tuviera un organismo de alta cultura. Detrás de los fastos propios de la época y de la conmemoración de la gesta colombina se articuló un entramado que favoreció el desarrollo científico posterior.

En 1951, el 18 de julio y a falta de concluir las reformas acometidas a finales de los años 50, se inaugura simbólicamente parte del edificio con una exposición de Hijos ilustres del País. Poco después, en 1954, las dependencias del museo abren definitivamente sus puertas al público. También en este año queda constituido el primer Patronato de la Casa de Colón. La intención de este Patronato era "dotar de estudios científicos y actividades culturales a la isla de Gran Canaria y a ala ciudad de Las Palmas". De dicho Patronato dependerían: - el Museo Colombino, - un llamado Instituto Colombino de Cultura Hispánica, - la publicación de una Biblioteca Atlántica (una serie de monografías independientes sobre temas canarios y del Atlántico), y - Publicación de un Anuario de Estudios Atlánticos donde tuvieran cabida todas las investigaciones sobre Canarias. Como organismos autónomos se instalan en la Casa de Colón, el Archivo Histórico Provincial, la Biblioteca Provincial y el Museo de Bellas Artes. Especialmente importante para el museo ha sido este último pues, con su establecimiento, se produce la llegada a la Casa de Colón de los depósitos del Museo del Prado, de las obras procedentes de la Junta Delegada de Incautación y Salvamento y de los fondos artísticos del propio Cabildo de Gran Canaria, lo que supuso el inicio de la actual colección.

Desde este momento (1955) y hasta 1964 en que cesa Néstor Álamo, las actividades del Patronato se concentran en la convocatoria de los Premios "Viera y Clavijo", "Tomás Morales" y "Pérez Galdós", uno cada año indistintaente, y a la publicación anual de los mismos. Juan bosch, Agustín Millares Sall, Sebastián de la Nuez, Antonio Vizcaya Carpenter, Enrique Nácher..., son algunos de los premiados de esta época.

La inauguración en 1964 de la Biblioteca Ballesteros va a ser un hito importante de este período así como la apertura oficial del Museo de Bellas Artes. Ambas acciones se realizan bajo la dirección de Ventura Doreste.

En 1966 es nombrado oficialmente director Alfonso Armas Ayala, que va a retomar aquellas ideas y organigrama del Patronato para impulsar y ampliar definifivamente una política científica de fomento de la investigación y difusión de la cultura canaria. Hay que mencionar: 1)  la creación de la Universidad Internacional de Canarias 'Pérez Galdós'. Por primera vez, y de forma continuada, la ciudad de Las Palmas de Gran Canaria albergaba unas "aulas universitarias". No solo se ciñó esta Institución a la realización de cursos, sino también a publicaciones y proyectos científicos diversos. 2) La política de publicaciones. Las ediciones del Cabildo adquieren desde este momento una gran relevancia. 3) Los congresos. Era absolutamente necesario situar y conectar la investigación canaria con el exterior. Para ello Alfonso de Armas le encarga a Francisco Morales Padrón la realización de un proyecto que tratara las vinculaciones de Canarias con América. Surigió así el Coloquio de Historia Canario Americana que nace en 1976 y va a ser no solo el marco científico necesario para la vocación americanista de la Casa de Colón, sino también un instrumento de gran valor para la salida al exterior de la Historia de Canarias y de sus historiadores e historiadoras. 

Estas y más actuaciones crearon una urdimbre cultural pionera y avanzada para su época, que configuraron el entramado del área de Cultura del Cabildo de Gran Canaria.

A finales de los años 80, bajo la dirección de Elena Acosta Guerrero, se produce la redefinición y dinamización del Museo. Se reestructura y afianza su contenido, tras la dispersión, a otras localizaciones del Cabildo, de las instituciones que alberga. Continúa la política científica y divulgativa e impulsa la difusión de sus actividades. Actualmente, la Casa de Colón constituye uno de los museos más visitados de las Islas Canarias, continuando su política de publicaciones y congresos, poniendo al servicio del público una parte del Patrimonio Cultural de Canarias a través de las exposiciones temporales que en él se celebran y de los contenidos de sus fondos permanentes.