La Casa de Colón es un museo de historia, que se apoya en una Colección de gran heterogeneidad, donde se agrupan objetos de diversas culturas y latitudes, así como de diferentes cronologías, soportes, estéticas e incluso funciones.

La diversidad de los materiales custodiados va desde la arqueología precolombina a la pintura flamenca europea, pasando por piezas pictóricas del barroco americano o la pintura en Canarias de finales del siglo XIX e inicios del XX. Así mismo, la colección la integran también instrumentos nauticos y cartografía histórica, estampas, esculturas, fotografías, dibujos, numismática y mobiliario entre otros bienes culturales.

La colección permanente exhibida en las 13 salas de la Casa de Colón, da cobertura al discurso museográfico que se articula en torno a 6 áreas temáticas. En ellas se propone al vistante un acercamiento a los viajes de Colón, a la cartografía e linstrumentos de navegación, la América precolombina, las relaciones Canarias-América, la geografía urbana de Las Palmas de Gran Canaria entre los siglos XV al XIX y la pintura de los siglos XV al XX.