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El cuarto y último viaje parte desde Cádiz el 11 de mayo de 1502. Colón, ahora sin todos los títulos y privilegios anteriores, dispone de cuatro navíos y 150 hombres.

Hace escala en la ciudad de Las Palmas de Gran Canaria y también en Maspalomas, al sur de la isla.

En este último viaje, atravesó el Caribe, llegó hasta Honduras y recorrió la costa de Panamá sin alcanzar su objetivo de llegar a lo que pensaba que era Asia. El 1 de mayo, al estarle prohibido recalar en Santo Domingo a causa de los problemas ocurridos en el viaje anterior, marchó a Jamaica, donde la rotura de sus dos últimos navíos, lo obligó a permanecer en la isla hasta el 28 de junio de 1504.

El 7 de noviembre de 1504, llega a Sanlúcar de Barrameda. Fracasado y enfermo, se dirige a la Corte castellana para reclamar de forma infructuosa sus derechos.

El 20 de mayo de 1506 Cristóbal Colón muere en Valladolid.